Peptider - kemisk biologi

Vår forskning bedrivs i gränssnittet mellan kemi och biologi. Vårt ultimata mål är att förstå och utforska naturens kemi och naturliga processer som kan vara användbara för läkemedelsupptäckt. Vi undersöker i synnerhet de grundläggande delarna av peptider med möjliga farmaceutiska och medicinska tillämpningar.

Peptider och proteiner produceras i alla levande organismer för att uppfylla viktiga biologiska funktioner. Därför skulle man kunna tro att de skulle utgöra en av de vanligaste typerna av läkemedelsämnen. Användningen av peptider och proteiner hindras emellertid på grund av deras brist på stabilitet.

Vi har funnit att vissa växter producerar en cocktail av mycket ovanliga polypeptider som cykliseras huvud-mot-svans via amidbindningar. Dessa cykliska polypeptider, kända som cyklotider (cyklo-peptider), är cirka 30 aminosyrarester långa och uppvisar en exceptionell kemisk och biologisk stabilitet. Detta förklaras delvis av deras cykliska ryggraden, men dessutom innehåller de sex konserverade cysteinrester som är involverade i tre disulfidbindningar. Tillsammans begränsar dessa funktioner det så kallade cykliska cystinknötmotivet (CCK), som visas i figuren nedan.

Cyklotidernas centrala kärna består av tre disulfider, markerade i gult och representerade i "stick and ball" -läge i figuren nedan. Disulfidbindningen till vänster och höger och deras anslutande ryggrad (markerad med grått) bildar en ring genom vilken den tredje disulfidbindningen är gängad. Detta är cystinknuten, som tillsammans med den cykliska ryggraden definierar det cykliska cystinknötmotivet.

Den cykliska cystinknuten gör cyklotider mycket lämpliga för proteintekniska tillämpningar.

Biologiskt aktiva peptidsekvenser kan framgångsrikt sättas in i det stabila cyklotidställningen. Infödda cyklotider visar också en mängd biologiska aktiviteter, såsom sammandragning av livmodern (varför den första cyklotid kalata B1 upptäcktes), och anti-HIV och insekticid aktivitet.

Vi har nyligen visat att de också har kraftiga cytotoxiska och antibakteriella effekter, som för närvarande följs upp av strukturaktivitetsstudier och studier av cyklotideffekt på artificiella cellmembran i form av liposomer.

För mer information, inklusive möjligheterna att göra studentprojekt i vår grupp, vänligen följ länkarna nedan eller kontakta Ulf Göransson. Du kan också hitta mer information om cyklotider i synnerhet i Cybase, en databas avsedd för cykliska proteiner och cystinknutna peptider i allmänhet i The Knottin-databasen.

Vår forskning stöds av Vetenskapsrådet och Forskningsrådet FORMAS.